TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J

Eusiderin adalah senyawa alam yang tergolong neolignan yang dapat diisolasi dari Virola Carinata (Eusiderin E), Virola Elongta (Eusiderin F), Licaria Chrysophylla (Eusiderin K, J, G) dan Aniba (Eusiderin M). Berikut adalah struktur beberapa jenis Eusiderin :

(±)-Eusiderin J dan  (±)-Eusiderin K merupakan neolignan yang dapat diisolasi dari kulit kayu dan kelopak Licaria chrysophylla. (±)-Eusiderin J dan (±)-Eusiderin K memiliki kemampuan sitotoksik dan hepatoprotektif dengan adanya cincin 1,4-benzodioxan.  Berikut adalah struktur Eusiderin J dan Eusiderin K:

Total sintesis senyawa Eusiderin ini  sulit pada sintesis Unit C6-C3  maka dilakukan pengembangan sebuah Rute sintetis yang mudah untuk jenis neolignan ini, di mana digunakan Claisen Rearrangement reaction untuk menghasilkan gugus 4-hydroxy-3,5-dimetoksi aril(5) dan gugus 3,4-dihidroksi-5-metoksi aril(9). Seperti ditunjukkan pada Skema II, Senyawa pyrogallol mudah dikonversi menjadi trimetil pirrogallol (2). Percobaan (2) dengan ZnCl₂ dan asam propionat memberikan 2,6-dimetoksi fenol (3) dalam 81% Senyawa (4) tersedia dalam jumlah kuantitatif yang rendah. Hasil reaksi senyawa (3) dengan alil bromide melalui Claisen Rearrangement dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa (5)  > 99% . Senyawa (5) direaksikan dengan  PdCl₂ dalam methanol menghasilkan Senyawa 6 dengan hasil 88%. Berikut adalah reaksi total sintesis yang terjadi :

keterangan :

i: NaOH, (CH₃)₂SO₄ 98%; ii: ZnCl₂, propionic acid, reflux 81%; iii: K₂CO₃ Allyl bromide 98%; iv: Claisen Rearrangement > 99%; v: PdCl₂ methanol 88%; vi: Na₂B₄O₇·10H₂O, K₂CO₃, (CH₃)₂SO₄ 85%; vii: Ag₂O, benzene/acetone (5:1,v/v), 40%; viii: KOH.

Sintesis unit (10) juga dimulai dari pyrogallol yang secara selektif dilindungi oleh (CH₃)₂SO₄ di bawahnya. Perlindungan boraks untuk menghasilkan senyawa 7. Kemudian senyawa 7 diubah menjadi senyawa 8, 9 dan 10 yang tinggi Hasilnya dengan prosedur yang serupa dengan yang digunakan untuk menghasilan senyawa 5. Senyawa 6 dan 9 diubah menjadi Eusiderin K sebagai  isomer. Eusiderin K diproteksi dengan CH₃I dalam kondisi basa untuk menghasilkan Eusiderin J.

Daftar Pustaka

Jing, X. B.,  L. Wang, Y. Han, Y. Shi, Y. Liu dan  J. Sun. 2004. Total Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans. Journal of the Chinese Chemical Society. 51, 1001-1004.

Sergio, H. C.; Massayoshi, Y.; Otto, R. G. Phytochemistry. 1985, 24, 1051

Jing, X.-B.; Gu, W.-X.; Bie, P.-Y.; Ren, X.-F.; Pan, X.-F. Synthetic Communications 2001, 31(6), 861.

Total Synthesis Of Reserpine

Reserpine merupakan Indole alkaloid yang pertama kali diisolasi tumbuhan Rauwolfia serpentine pada tahun 1952. Rauwolfia serpentine tersebar di India, Myanmar, Thailand, dan Indonesia (terutama Jawa). Elusidasi struktur molekuler senyawa Reserpine ini pertama kali dilakukan pada tahun 1953 dan  Strukturnya diterbitkan pada tahun 1955. Reserpine berperan sebagai Agen obat-antipsikotik dan Sifat antihipertensi, Membuang monoamina vesikuler Transport (VMAT) protein secara ireversibel sehingga mencegahnya  Pergerakan serotonin bebas, norepinephrine, dan dopamin ke Vesikel penyimpanan untuk dilepaskan ke celah sinaptik yang membantu merendahkan tekanan darah dan mengurangi peradangan pada pasien yang memiliki masalah mental tertentu. Mengisi ulang tingkat VMAT bisa memakan waktu hingga berminggu-minggu sehingga menyebabkan Reserpine Memiliki efek jangka panjang sehingga  digunakan dengan jumlah sedikit hari ini karena sejumlah efek samping yang tidak diinginkan. Berikut adalah struktur Reserpine :

Berikut adalah total sintesis dari senyawa Reserpine ini :

Pada tahap ini terjadi Henry dan Leimgruber-Batcho Indone Synthesis, berikut adalah mekanisme reaksinya :

Berikut adalah lanjutan tahap total sintesis senyawa Reserpine :

 berikut adalah mekanisme reaksi yang terjadi pada tahap ini :

Berikut adalah lanjutan tahap total sintesis senyawa Reserpine :

 berikut adalah mekanisme reaksi yang terjadi pada tahap ini :

Daftrar Pustaka

https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine. Diakses pada 06 mei 2017 pukul 20.36 wib.

https://id.wikipedia.org/wiki/Pule_pandak. Diakses pada 06 mei 2017 pukul 20.36 wib.

http://www1.udel.edu/chem/fox/Chem635/Chem635Spring2012/Presentations/Entries/2012/2/21_presentations_week_3_files/Total%20Synthesis%20of%20Reserpine.pdf. Diakses pada 06 mei 2017 pukul 17.59 wib.

http://www.synarchive.com/syn/21. Diakses pada 06 mei 2017 pukul 20.45 wib.

The Total Synthesis Of Natural Product

    Nakiterpiosin
     Selama beberapa dekade, peternak di pusat Idaho bingung dengan cacat lahir misterius terhadap domba mereka. Mulai dari 1% sampai 20%, domba mereka lahir dengan hanya satu mata. Laboratorium Departemen Pertanian AS mulai menyelidiki “penyakit domba cacat” pada tahun 1954. Selama 11 tahun bekerja, mereka menemukan bahwa domba merumput di jagung lily (Veratrum californicum) pada 14 hari kehamilan melahirkan domba cyclopic, sedangkan domba betina yang tersisa tidak terpengaruh. Mereka lebih lanjut menemukan bahwa cyclopamine (3) bertanggung jawab atas bermata satu wajah malformasi dan veratramine (4) menyebabkan deformitas kaki. 

     Secara struktural, 3 dan 4 termasuk ke dalam kelas khusus steroid di mana C-ring memendek dan D-ring meluas oleh salah satu karbon melalui migrasi C-13》C-12. Selama beberapa dekade, C-atau-D-homosteroids ditemukan hanya pada tanaman. sampai 2003 ditemukan pertama kali pada organisme kelautan, nakiterpiosin (1) dan nakiterpiosinone (2), dilaporkan oleh Uemura dan rekan kerja Sebagai bagian dari studi penyakit hitam karang.
     Kerangka molekul yang unik dari C-atau-D-homosteroids merupakan tantangan yang signifikan bagi ahli kimia organik. Struktur penyuluhan dan sintesis total cyclopamine (3), juga dikenal sebagai 11-deoxojervine), jervine (11-oxo-3), dan veratramine (4) adalah tonggak penting dalam kimia steroid. Banyak strategi sintetik dikembangkan di tahun 1960-1970-an untuk target tersebut.

    Pendekatan biomimetik untuk kerangka inti C-atau-D-homosteroid adalah pertama dikembangkan oleh kelompok riset Merck. Pada prosedur Merck posisi C-12 dari pembanding baku hekogenin pertama diaktifkan sebagai mesylate sebuah (7) atau tosylhydrozone (10). Sementara perlakuan untuk senyawa 7 dengan memberikan basa pada campuran produk 8 dan 9, termolisa 10 hanya menghasilkan 9. Diusulkan bahwa migrasi C-13》C-12 10 didampingi oleh deprotonasi bersama dari H-17 untuk selektif menghasilkan (9). Metode ini kemudian dimodifikasi oleh Mitsuhashi, Schering-Plough, Dan Giannis. Secara khusus, Giannis telah menunjukkan bahwa kombinasi dari reagen Comins dan DMAP efektif mempromosikan penataan ulang dari serangkaian turunan steroid yang gagal menjalani penataan ulang di bawah kondisi lainnya yang dilaporkan. Hal ini juga harus dicatat bahwa keton 12 berperan sebagai perantara umum untuk Masamune dan Johnson dalam sintesis mereka dari 11-oxo- 3 dan 4. keton 12 awalnya diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune.

Daftar Pustaka
Bearbeitet,V., J. J. Li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis Of Natural Product. Frontiers of Organic Chemistry.

The Total Synthesis Of Mitomycins

Mitomycins merupakan produk alami yang mengandung keluarga aziridin, digunakan sebagai obat kemoterapi anti kanker ("sitotoksik"), pengobatan adenokarsinoma pada perut atau pankreas, digunakan juga dalam pengobatan kanker anus, kandung kemih, payudara, leher rahim, kolorektal, kepala dan leher, dan kanker paru. Obat ini diklasifikasikan sebagai "antitumor antibiotik." Mitomycins diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomisin terbagi menjadi mitomisin A, mitomisin B, dan mitomisin C. Penamaan mitomycin sendiri, biasanya mengacu pada mitomisin C.

Jenis Mitomycin yang dihasilkan oleh Streptomyces caespitosus adalah mitomisin A dan mitomisin C.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap 1 mitomycin C direduksi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi O karbonil elektropositif dan PEB berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Pada tahap 2 terjadi pelepasan -Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Pada tahap 3, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor. Pada tahap 4, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2, akhirnya terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

Sintesis Total mitomycin pertama kali diperoleh melalui  pendekatan Kishi pada tahun 1977 yaitu kurang lebih dari dua dekade setelah mitomycin ditemukan. Dimana pada pendekatan kishi ini menggunakan prekursor awal berupa orto-dimetoksi toluene.

Adapun tahapan sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi yaitu :  

       A.     Pembentukan senyawa intermediet aromatik

B.      Pembentukan cincin medium

C.     Siklisasi transannular

Daftar Pustaka

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Mitomycin.aspx

http://natnatkimia.blogspot.co.id/2016/04/total-sintesis-senyawa-mitomycin_67.html

http://enggartiyaspangestu.blogspot.co.id/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo_24.html

 https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

The Art and Science of Total Syntesis

Kelahiran sintesis total (Total synthesis) terjadi pada abad ke 19 setelah keberhasilan sintesis produk alam berupa urea pada 1828 oleh Wöhler. Sintesis total terus berkembang secara signifikan hingga sekarang. Berikut adalah beberapa contoh senyawa yang berhasil disintesis pada abad ke-20.

Berikut adalah senyawa yang berhasil disintesis oleh kelompok Woodward :

Dari sekian banyak senyawa yang berhasil disintesis, terdapat hal-hal unik selama proses pembuatan atau sintesis senyawa tersebut yang dikenal dengan istilah The Art and Science of Total Synthesis. Berikut adalah contoh The Art and Science of Total Synthesis pada senyawa Tropionen.

Pada sintesis total senyawa Tropionen, terjadi reaksi adisi amina terhadap karbonil menghasilkan basa imin melalui reaksi Mannich. Hal yang unik dalam sintesis senyawa Tropionen ini terletak pada proses siklisasi sehingga membentuk senyawa Tropionen padahal terpisah oleh jarak yang cukup jauh melalui reaksi Mannich intramolekul.
Contoh The Art and Science of Total Synthesis yang lain adalah pada senyawa Equilenin.

Daftar Pustaka

Nicolaou, K. C.,  D. Vourloumis, N. Winssinger, and Phil S. Baran.2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Weinheim : Wiley.

Reagen dan Strategi Total Sintesis Bahan Alam Terhalogenasi

Eksploitasi senyawa aktif dari hewan maupun tumbuhan dikhawatirkan dapat menggangukeseimbangan ekositem, karenanya perlu dipikirkan bagaimana senyawa-senyawa yang dibentuk dialam dibuat dilaboratorium atau disebut biogenetik. Sintesis senyawa yang terhalogenasi menjadi perhatian peneliti karena halogen terbatas kelimpahannya didalam makhluk hidup, tetapi bisa membentuk senyawa alam yang sangat bermanfaat. Dalam melakukan sintesis perlu diperhatikan beberapa hal berikut atau dikenal dengan strategi total sintesis :

1.     Ketersedian bahan dilaboratoriumyang mudah didapat

2. Cara atau metode yang menghasilkan produk dalam jumlahbanyak dengan byproduk yang paling sedikit

3. Menunjukkan atau memastikan produk yang dihasilkan adalah produk yang benar diinginkan

Senyawa organik yang pertama kali berhasil disintesis adalah urea. Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus CON₂H₄ atau (NH₂)₂CO. Urea juga dikenal dengan nama carbamide yang terutama digunakan di kawasan Eropa.  Urea ditemukan pertama kali oleh Hilaire Roulle pada tahun 1773. Senyawa ini merupakan senyawa organik pertama yang berhasil disintesis dari senyawa anorganik

Sekitar 90% urea industri digunakan sebagai pupuk kimia. Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara. Karbon dioksida yang dihasilkan dari kegiatan industri tersebut lalu dicampur dengan amonia melalui proses Bosch-Meiser. Dalam suhu rendah, amonia cair dicampur dengan es kering (karbondioksida) menghasilkan amonium karbamat. Selanjutnya, amonium karbamat dicampur dengan air ditambah energi untuk menghasilkan urea dan air. Berikut adalah reaksinya :

Setelah keberhasilan sintesis urea, total sintesis senyawa bahan alam terus berkembang dan menjadi bagian penting dalam bidang kimia organik. Senyawa organohalide berlimpah, terutama di kalangan organisme laut. Bahkan, sekitar 5000 senyawa ini telah diisolasi dan dikaraktersasi. struktur alam termasuk terpen, acetogenins, alkaloid, peptida, dan aromatik. Ahli kimia sintetis saat ini memiliki alat untuk mudah mengakses banyak dari produk alami, termasuk yang dengan cincin aromatik terhalogenasi (misalnya russuphelol, 3), halida primer (yaitu convolutamydine B, 5), atau atom halogen berdekatan dengan karbonil (Yaitu cavernicolin 1, 7). Namun, ada banyak produk alami halogenasi ahli kimia sintetis saat ini tidak memiliki jalan diandalkan pendekatan. Tersisa empat senyawa pada Gambar 1 (peyssonol A (1), haterumaimide L (2), Halomon (4), dan Laurencin (6)) mungkin tidak tampak sangat kompleks, tetapi ini sebenarnya mewakili contoh senyawa yang ahli kimia sintetik secara tradisional berjuang untuk mensintesis secara efisien.

..

sumber yang paling umum digunakan bromin elektrofilik, unsure bromin dan N-Bromosuccinimide, memang sumber “Br +”, namun keduanya terkait anion (bromida atau succinimide). anion ini biasanya terlalu nukleofilik dan / atau dasar untuk memungkinkan siklisasi diinginkan untuk melanjutkan; yaitu, awal ion bromonium (34) dipadamkan intermolecularly sebelum menjalani intramolekul siklisasi. Hasil ini mungkin tampak berlawanan dengan intuisi sejak proses intramolekul biasanya lebih cepat dari proses antarmolekul yang sesuai. Namun, bisa dijelaskan oleh relatif nucleophilicity; antara alkena distal dari 34, bromida yang ion, dan ion suksinimida, dua terakhir adalah beberapa kali lipat lebih nukleofilik. Penjelasan ini diperkuat oleh fakta bahwa senyawa yang mengandung cukup elektron-miskin alkena, seperti yang dengan ester allylic ,nitril atau berperilaku buruk sebagai substrat untuk cyclizations poliena halonium-terinduksi. Dalam upaya untuk menghindari kesulitan mendorong cyclizations tersebut dengan sumber brom elektrofilik khas, lebih banyak upaya sintetik baru-baru ini telah memanfaatkan reagen lebih eksotis, seperti 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dienone (TBCO, ditampilkan di kanan atas Skema 2) atau bis-piridin/ bis-collidine garam bromonium. Sayangnya, reagen ini telah terbukti hanya sedikit yang sukses mungkin karena kehadiran nukleofilik.

Daftar Pustaka

https://id.m.wikipedia.org/wiki/Urea

Treitler, D. S. . 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. USA : Columbia University.

Gugus Pelindung

Dalam sintesis senyawa organik jika molekul yang ingin direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif sementara yang diinginkan hanya salah satu gugus fungsi saja yang bereaksi maka dapat digunakan gugus pelindung sebagai solusinya.

Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Pada tahap akhir gugus pelindung ini akan dihilangkan dengan pereaksi tertentu atau deproteksi. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Pemilihan gugus pelindung :

1.      Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2.      Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3.    Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

4.      Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

Berikut adalah contoh beberapa gugus pelindung :

Gugus Pelindung Alkohol
Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan gugus pelindung berikut :

·         Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa (lihat gugus asetoksi).

·         Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.

·         Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.

·         Eter β-metoksietoksimetil (MEM) – dihilangkan dengan asam.

·         Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

·         Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.

·         Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.

·         Eter p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan asam, hidrogenolisis, atau oksidasi.

·         Eter metiltiometil – dihilangkan dengan asam.

·         Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.

·         Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.

·         Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.

·         Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.

·         Eter Silil (salah satu yang populer termasuk eter trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsililoksimetil (TOM), dan triisopropilsilil (TIPS)) – dihilangkan dengan asam atau ion fluorida. (seperti NaF, TBAF (tetra-n-butilamonium fluorida, HF-Py, atau HF-NEt₃)). Gugus TBDMS dan TOM digunakan untuk proteksi gugus 2'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

·         Eter metil – pembelahan dengan TMSI dalam diklorometana atau asetonitril atau kloroform. Sebuah metode alternatif untuk membelah metil eter adalah BBr₃ dalam DCM

·         Eter etoksietil (EE) – pembelahan lebih trivial dibanding eter sederhana misalnya dalam 1N asam klorida

Gugus Pelindung Keton dan Aldehida

Keton dan aldehida dilindungi sebagai ketal dan asetal siklik maupun asiklik, Stabil terhadap basa dan dihilangkan dengan H₃O⁺. Contoh penggunaan gugus pelindung pada senyawa etil 5-oxobenxanoat 

Gugus Pelindung Amina

Berikut adalah gugus pelindung untuk senyawa amina :

Daftar Pustaka

https://www.scribd.com/doc/43727624/Bab-v-Gugus-Pelindung. Diakses pada 11 april 2017 pukul 22.34 wib.

http://natnatkimia.blogspot.co.id/2016/04/sintesis-organik-gugus-pelindung.html. Diakses pada 11 april 2017 pukul 22.42 wib.

Amanatie. 2014. Buku Pegangan Mahasiswa Kimia Organik Sintesis. Yogyakata: Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Negeri Yogyakata.

http://www.vanderbilt.edu/AnS/Chemistry/Rizzo/chem223/protect.pdf. Diakses pada 11 april 2017 pukul 23.10 wib.

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung. Diakses pada 12 april 2017 pukul 00.20 wib.